本發(fā)明涉及阿伐卡肽聚乙二醇(avacincaptad?pegol)的藥物組合物，這些藥物組合物具有足夠的純度以適用于在治療各種眼部障礙和疾病中施用于人類患者。
背景技術(shù)：
1、在工業(yè)化世界，許多最常見的致盲疾病都與眼后段組織(包括視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜)的疾病和損傷有關(guān)。僅年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)就影響了超過1000萬美國(guó)人。amd和其他影響后段的疾病(包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼和視網(wǎng)膜色素變性)所導(dǎo)致的嚴(yán)重視力喪失(視力損失)是全球大多數(shù)不可逆失明病例的原因。amd分為兩大亞組之一：非新生血管性(“干性”)形式的疾病(“干性amd”)和新生血管性形式的疾病(“濕性amd”)。干性amd更為常見，占所有amd病例的大約90％。干性amd的特征在于存在位于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(rpe)下方的玻璃膜疣(在黃斑內(nèi)形成的黃色晶體沉積物)。當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，干性amd導(dǎo)致黃斑明顯變薄和/或萎縮，這是由rpe和相關(guān)毛細(xì)血管(脈絡(luò)膜毛細(xì)血管)的喪失造成的。這種形式的晚期干性amd與位于受影響rpe上方的神經(jīng)視網(wǎng)膜變薄和功能喪失有關(guān)。晚期干性amd的這種集體表型(collective?phenotype)被稱為地圖樣萎縮(“ga”)。ga中光敏光感受器細(xì)胞的進(jìn)行性退化導(dǎo)致受影響眼睛的嚴(yán)重視力喪失。目前，后段疾病的治療在很大程度上受限于難以將有效劑量的藥物遞送至眼后段靶組織。
2、因此，盡管在治療ga、amd或其他眼科障礙方面做出了巨大努力，但仍然缺乏適于施用于人類患者以治療需要將治療劑直接遞送到眼睛的眼部疾病的藥物組合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供了阿伐卡肽聚乙二醇(acp，avacincaptad?pegol)的高度純化藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物包含具有序列5′nh2-fcmgfcfcgfcmgmgfufcfufcma?mgmgfcgfcfumgmamgfufcfumgmamgfufufuafcfcfumgfcmg-3t-3′(seq?id?no:1)的非聚乙二醇化適體中間體，其中，該組合物具有如下純度概況(純度譜，purity?profile)：
2、(a)組合物中超過85％的適體為全長(zhǎng)適體；
3、(b)總量少于3％的氟降解物和n-1缺失產(chǎn)物；以及
4、(c)1％或更少的脫保護(hù)失敗產(chǎn)物(deprotection?failure?product)。
5、在一些實(shí)施方式中，該組合物另外具有：
6、(d)少于1.8％的g裂解產(chǎn)物；
7、(e)少于0.1％的a裂解產(chǎn)物；以及
8、(f)總量少于1.1％的n-4、n-3和n-2缺失產(chǎn)物。
9、在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種包含以上實(shí)施方式中的超純組合物的聚乙二醇化適體或其鹽，該適體具有如下結(jié)構(gòu)：
10、
11、其中，n＝～485。
12、在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種包含阿伐卡肽聚乙二醇的超純藥物物質(zhì)，其中，該藥物物質(zhì)具有如下純度概況：
13、(a)藥物物質(zhì)中超過92％的適體為全長(zhǎng)適體；
14、(b)少于1.5％的藥物物質(zhì)為相對(duì)保留時(shí)間(rrt)1(≥0.93-<全長(zhǎng)產(chǎn)物(flp))；以及
15、(c)少于5％的藥物物質(zhì)為rrt2(>flp-≤1.2)。
16、在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物物質(zhì)，其中，如通過elisa測(cè)量的，該藥物物質(zhì)的效力大于95％。
17、在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本文所述的超純藥物物質(zhì)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物以20mg/ml(寡核苷酸質(zhì)量)的濃度在ph6.8-7.8的磷酸鹽緩沖鹽水中配制為無菌水溶液。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物具有在350-500mosm/kg之間的滲透壓(osmolality)。
18、在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療眼科疾病、障礙和/或病癥的方法，這些方法包括：以3-5mg/眼之間的劑量向?qū)ζ溆行枰氖茉囌咴诓Ａw內(nèi)施用本文所述的超純阿伐卡肽聚乙二醇藥物組合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法規(guī)定施用的劑量為約2mg/眼。
1.一種組合物，包含非聚乙二醇化適體5′nh2-fcmgfcfcgfcmgmgfufcfufcmamgmgfcgfcfumgmamgfufcfumgmamgfufufuafcfcfumgf?cmg-3t-3′(seq?id?no:1)，其中，所述組合物包含：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物另外具有：
3.一種聚乙二醇化適體或其鹽，所述聚乙二醇化適體包含權(quán)利要求1或2所述的組合物，所述聚乙二醇化適體具有如下結(jié)構(gòu)：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚乙二醇化適體，其中，所述聚乙二醇化適體包含范圍約39kda至約47kda的2臂支化peg。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚乙二醇化適體，其中，所述聚乙二醇化適體包含約40kda的2臂支化peg。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚乙二醇化適體，其中，所述聚乙二醇化適體包含約43kda的2臂支化peg。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)所述的聚乙二醇化適體，其中，所述鹽為鈉鹽。
8.一種藥物物質(zhì)，包含阿伐卡肽聚乙二醇，其中，所述藥物物質(zhì)包含：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物物質(zhì)，其中，所述藥物物質(zhì)包含阿伐卡肽聚乙二醇的鈉鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的藥物物質(zhì)，其中，如通過elisa測(cè)量的所述藥物物質(zhì)的效力大于95％。
11.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的藥物物質(zhì)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述組合物以20mg/ml(寡核苷酸質(zhì)量)的濃度在ph?6.8-7.8的磷酸鹽緩沖鹽水中配制為無菌水溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中，所述組合物具有在350-500mosm/kg之間的滲透壓。
14.一種用于治療眼科疾病、障礙和/或病癥的方法，所述方法包括：以3-5mg/眼之間的劑量向?qū)ζ溆行枰氖茉囌卟Ａw內(nèi)施用權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所施用的劑量為約2mg/眼。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，每只眼注射100μl。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述眼科疾病、障礙和/或病癥選自由以下組成的組：繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性的地圖樣萎縮、干性年齡相關(guān)性黃斑變性(干性amd)、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性amd)、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(namd)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)、糖尿病性黃斑水腫(dme)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(dr)、usher綜合征1型、usher綜合征2型、usher綜合征3型、斯塔加特病、葡萄膜炎、紅綠色盲、藍(lán)錐單色視、leber先天性黑蒙(lca)、leber遺傳性視神經(jīng)病變(lhon)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、無脈絡(luò)膜癥、x連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥(xlrs)、bardet-biedl綜合征、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(rgc)變性、best病、青光眼、graves眼病、多發(fā)性硬化癥(ms)-相關(guān)性視力喪失、近視、x連鎖隱性眼白化病、1型眼皮膚白化病、視神經(jīng)炎、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、x連鎖視網(wǎng)膜色素變性(xlrp)、全色盲(achm)、雙等位基因rpe65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、特發(fā)性息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、高危性玻璃膜疣，以及選自由進(jìn)展為irora(不完全性rpe和外層視網(wǎng)膜萎縮)、irora、新生地圖樣萎縮(nga)和crora(完全性rpe和外層視網(wǎng)膜萎縮)的風(fēng)險(xiǎn)因素組成的組的病癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述劑量每月施用一次。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述劑量每月施用一次，持續(xù)至多12個(gè)月。
20.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的藥物物質(zhì)或根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于作為藥物應(yīng)用。
21.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的藥物物質(zhì)或根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于在治療眼科疾病、障礙和/或病癥中應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用于應(yīng)用的所述藥物物質(zhì)或所述藥物組合物，其中，所述眼科疾病、障礙和/或病癥選自由以下組成的組：繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性的地圖樣萎縮、干性年齡相關(guān)性黃斑變性(干性amd)、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(濕性amd)、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(namd)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)、糖尿病性黃斑水腫(dme)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(dr)、usher綜合征1型、usher綜合征2型、usher綜合征3型、斯塔加特病、葡萄膜炎、紅綠色盲、藍(lán)錐單色視、leber先天性黑蒙(lca)、leber遺傳性視神經(jīng)病變(lhon)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、無脈絡(luò)膜癥、x連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥(xlrs)、bardet-biedl綜合征、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(rgc)變性、best病、青光眼、graves眼病、多發(fā)性硬化癥(ms)-相關(guān)性視力喪失、近視、x連鎖隱性眼白化病、1型眼皮膚白化病、視神經(jīng)炎、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、x連鎖視網(wǎng)膜色素變性(xlrp)、全色盲(achm)、雙等位基因rpe65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、特發(fā)性息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、高危性玻璃膜疣，以及選自由進(jìn)展為irora、irora、nga和crora的風(fēng)險(xiǎn)因素組成的組的病癥。