本發(fā)明涉及疾病診斷，尤其涉及一種基于帕金森病遺傳多態(tài)性的快速眼動睡眠行為障礙基因篩選方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙（irbd）是一種睡眠障礙，其特征是在快速眼動（rem）睡眠期間出現(xiàn)異常的行為，包括生動夢境和肌肉活動，這可能導(dǎo)致患者在睡眠中出現(xiàn)喊叫、肢體動作等行為，有時甚至?xí)?dǎo)致自傷或傷及同床者。irbd與帕金森?。╬d）、路易體癡呆（dlb）和多系統(tǒng)萎縮（msa）等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，這類疾病因為致病蛋白均為α-突觸核蛋白，因而被歸為突觸核蛋白病。大量研究表明，irbd是突觸核蛋白病的早期階段，因而對于這類疾病的研究具有舉足輕重的作用。在長達14年的隨訪期間，高達91%的irbd患者表型轉(zhuǎn)化為神經(jīng)退行性疾病，其中大多數(shù)為突觸核蛋白病。由于irbd可能是帕金森病的前驅(qū)階段，在出現(xiàn)運動癥狀之前數(shù)年甚至數(shù)十年，因此irbd患者有望成為早期發(fā)現(xiàn)帕金森病和應(yīng)用改變病情藥物的理想人群。

2、考慮到irbd患者比無rbd患者更可能有夢境行為的家族史，遺傳因素可能在irbd中起著至關(guān)重要的作用。迄今為止，在基因多態(tài)性分析中發(fā)現(xiàn)的幾乎所有與irbd相關(guān)的基因變異都與pd密切相關(guān)。至于pd和rbd是否與同一基因有關(guān)，本技術(shù)認為它們可能共享某些基因成分?；蜃儺愐脖挥米黝A(yù)后生物標志物，以評估irbd的表型轉(zhuǎn)換風(fēng)險。

3、盡管全球范圍內(nèi)已經(jīng)鑒定出多個與帕金森?。╬d）相關(guān)的基因和位點，但不同民族間等位基因頻率的差異意味著這些研究結(jié)果不能直接推廣至中國人群。此外，由于irbd患者數(shù)量有限，診斷過程復(fù)雜，針對中國人群的基因分析仍然不足?？紤]到pd是最常見的突觸核蛋白病，且縱向研究表明超過一半的irbd患者最終會發(fā)展為pd，因此在pd遺傳多態(tài)性背景下研究irbd基因?qū)τ谥袊巳壕哂兄匾饬x。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本技術(shù)的第一個方面提出一種基于帕金森病遺傳多態(tài)性的快速眼動睡眠行為障礙基因篩選方法，其包括：

2、步驟s1：收集若干例受試者的人口統(tǒng)計學(xué)信息、臨床評估量表的評分和外周血；所述受試者包括若干例快速眼動睡眠行為障礙患者和若干例健康對照；

3、步驟s2：從所有受試者的外周血單核細胞中提取基因組dna；

4、步驟s3：通過ppmi數(shù)據(jù)庫查詢基因和單核苷酸多態(tài)性snp，并制成目標基因panel，并對所有目標基因使用京都基因組百科全書kegg和基因本體go數(shù)據(jù)庫進行聚類分析；

5、步驟s4：使用目標基因panel對snp進行高通量分析；

6、步驟s5：使用snapshot技術(shù)對snp進行基因分型；

7、步驟s6：使用邏輯回歸分析估算每個snp的風(fēng)險，篩選出與帕金森病和快速眼動睡眠行為障礙最相關(guān)的若干特定snp；

8、步驟s7：繪制roc曲線，以分析snp在帕金森病和快速眼動睡眠行為障礙中的診斷效果。

9、進一步地，在步驟s1中，所述臨床評估量表包括快速眼動睡眠行為障礙篩查問卷、霍恩-雅爾分期量表以及統(tǒng)一帕金森病評分量表。

10、進一步地，在步驟s2中，采用標準酚-氯仿法從外周血單核細胞中提取基因組dna。

11、進一步地，在步驟s6中，基于共顯性遺傳模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型、過顯性遺傳模型和加性遺傳模型，分別使用邏輯回歸分析估算每個snp的風(fēng)險。

12、進一步地，所述快速眼動睡眠行為障礙為特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙。

13、進一步地，在步驟s6中，篩選出來的所述與帕金森病和快速眼動睡眠行為障礙最相關(guān)的若干特定snp為scn3a/scn2a?rs353116、mccc1?rs12637471、sh3gl2?rs13294100和comt?rs165599。

14、進一步地，mccc1?rs12637471的序列如seq?id?no.1所示；sh3gl2?rs13294100的序列如seq?id?no.2所示；comt?rs165599的序列如seq?id?no.3所示；scn3a/scn2ars353116的序列如seq?id?no.4所示。

15、本技術(shù)的第二個方面提供采用上述方法篩選得到的基因作為生物標志物在用于診斷快速眼動睡眠行為障礙產(chǎn)品中的應(yīng)用。

16、進一步地，所述產(chǎn)品為試劑盒，和/或，預(yù)測系統(tǒng)，和/或，計算機可讀存儲介質(zhì)；所述預(yù)測系統(tǒng)是基于生物標志物進行機器學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練后構(gòu)建得到的人工智能預(yù)測模型；所述計算機可讀存儲介質(zhì)上存儲有計算機程序，所述計算機程序被處理器執(zhí)行時能夠?qū)崿F(xiàn)基于帕金森病遺傳多態(tài)性的快速眼動睡眠行為障礙預(yù)測方法的步驟，其中，預(yù)測方法是基于生物標志物進行機器學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練后構(gòu)建得到的人工智能預(yù)測模型。

17、所述機器學(xué)習(xí)算法包括但不限于線性回歸算法、支持向量機算法、最近鄰居/k-近鄰算法、邏輯回歸算法、決策樹算法、k-平均算法、隨機森林算法、樸素貝葉斯算法、降維算法、梯度提升算法等。

18、所述計算機可讀存儲介質(zhì)計算機可讀存儲介質(zhì)可以是可以保持和存儲由指令執(zhí)行設(shè)備使用的指令的有形設(shè)備。計算機可讀存儲介質(zhì)例如可以是――但不限于――電存儲設(shè)備、磁存儲設(shè)備、光存儲設(shè)備、電磁存儲設(shè)備、半導(dǎo)體存儲設(shè)備或者上述的任意合適的組合。計算機可讀存儲介質(zhì)的更具體的例子(非窮舉的列表)包括：便攜式計算機盤、硬盤、隨機存取存儲器(ram)、只讀存儲器(rom)、可擦式可編程只讀存儲器(eprom或閃存)、靜態(tài)隨機存取存儲器(sram)、便攜式壓縮盤只讀存儲器(cd-rom)、數(shù)字多功能盤(dvd)、記憶棒、軟盤、機械編碼設(shè)備、例如其上存儲有指令的打孔卡或凹槽內(nèi)凸起結(jié)構(gòu)、以及上述的任意合適的組合。這里所描述的計算機可讀程序指令可以從計算機可讀存儲介質(zhì)下載到各個計算/處理設(shè)備，或者通過網(wǎng)絡(luò)、例如因特網(wǎng)、局域網(wǎng)、廣域網(wǎng)和/或無線網(wǎng)下載到外部計算機或外部存儲設(shè)備。網(wǎng)絡(luò)可以包括銅傳輸電纜、光纖傳輸、無線傳輸、路由器、防火墻、交換機、網(wǎng)關(guān)計算機和/或邊緣服務(wù)器。每個計算/處理設(shè)備中的網(wǎng)絡(luò)適配卡或者網(wǎng)絡(luò)接口從網(wǎng)絡(luò)接收計算機可讀程序指令，并轉(zhuǎn)發(fā)該計算機可讀程序指令，以供存儲在各個計算/處理設(shè)備中的計算機可讀存儲介質(zhì)中。

19、本技術(shù)采用上述技術(shù)方案后，具有以下優(yōu)異的技術(shù)效果：

20、本發(fā)明提供了一種基于帕金森?。╬d）遺傳多態(tài)性的快速眼動睡眠行為障礙（rbd）基因預(yù)測方法。該方法通過分析與pd相關(guān)的遺傳標記物，評估個體發(fā)展rbd的風(fēng)險。本發(fā)明采用高通量基因分析技術(shù)，能夠快速、準確地分析大量基因和單核苷酸多態(tài)性（snps），這對于快速識別與帕金森?。╬d）風(fēng)險相關(guān)的遺傳標記非常重要。在本發(fā)明中，通過使用高通量基因分析技術(shù)，本技術(shù)可以迅速識別與pd風(fēng)險相關(guān)的特定snps，如scn3a/scn2a?rs353116、mccc1?rs12637471、sh3gl2?rs13294100、comt?rs165599。這些snps的識別，結(jié)合roc曲線的診斷效果評估，為irbd的鑒別提供了一條全新的策略。相較于傳統(tǒng)的多導(dǎo)睡眠圖（psg）方法，本方法更加便捷、高效，且不需要患者在醫(yī)院過夜，大大減輕了患者的負擔(dān)。通過這種方法，本技術(shù)可以更早地識別出那些有可能發(fā)展為pd的irbd患者，從而及時采取預(yù)防措施，延緩疾病進展。這種基于基因的診斷方法不僅提高了診斷的準確性，還為患者提供了更多的便利，減少了醫(yī)療資源的消耗，具有重要的臨床意義和社會價值。