本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種王漿酸衍生物及其合成方法、藥物組合物及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、蜂王漿又名蜂皇漿，蜂乳等，可滋補(bǔ)養(yǎng)顏、增強(qiáng)人體抵抗力、促進(jìn)生長(zhǎng)、增強(qiáng)體質(zhì)、幫助睡眠。蜂王漿中含有90多種脂肪酸，其中王漿酸（亦稱之為蜂王酸，10-羥基-2-癸烯酸）含量最為豐富，王漿酸已被證明具有多種生物活性特性，如抗菌、免疫調(diào)節(jié)、傷口愈合、抗氧化和抗炎等活性。
2、如中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)cn116790685a公開(kāi)了一種生物合成法制備王漿酸及其在護(hù)膚中的應(yīng)用，該發(fā)明基于酵母工程菌利用含有反式-2-癸烯酸的培養(yǎng)基發(fā)酵產(chǎn)生王漿酸，同時(shí)通過(guò)皮膚細(xì)胞水平、皮膚模型水平上評(píng)價(jià)，所述王漿酸能夠促進(jìn)衰老皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)、神經(jīng)酰胺的合成，修護(hù)皮膚屏障；同時(shí)能夠促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞中線粒體atp、nadph的合成，降低線粒體活性氧含量，改善線粒體功能異常，抑制細(xì)胞凋亡；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，王漿酸能夠修復(fù)成纖維細(xì)胞在紫外照射下的dna損傷，并減緩細(xì)胞分裂復(fù)制導(dǎo)致的端?？s短，強(qiáng)化對(duì)染色體末端的保護(hù)。
3、中國(guó)另一發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)cn108245500a公開(kāi)了王漿酸在制備治療腺苷脫氨酶活性升高的疾病藥中的用途，該發(fā)明基于建立的腺苷脫氨酶抑制劑篩選平臺(tái)，證實(shí)王漿酸具有良好的腺苷脫氨酶抑制活性，能用于治療腺苷脫氨酶活性升高的相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白血病、傷寒、糖尿病、肝病、腫瘤、興奮毒性神經(jīng)紊亂、神經(jīng)退行性疾病、心肌缺血或高血壓。
4、肺纖維化是一種以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂并最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病，多種肺疾病包括各種致病原感染、過(guò)敏性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、慢性阻塞性肺炎、腫瘤以及藥物副作用（腫瘤放療和化療、濫用大劑量糖皮質(zhì)激素等）都會(huì)引起不同程度的肺纖維化。中藥及天然產(chǎn)物可多通道、多靶點(diǎn)治療肺纖維化，具有毒性低和副作用少等優(yōu)點(diǎn)，是開(kāi)發(fā)抗纖維化藥物的巨大資源庫(kù)。
5、目前，尚未有以王漿酸為原料，合成具有預(yù)防和/或治療肺纖維化疾病的王漿酸衍生物的報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供了一種王漿酸衍生物及其合成方法、藥物組合物及應(yīng)用。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
3、一種王漿酸衍生物，具有如式（?。┧镜幕衔?，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
4、
5、式（ⅰ）中，r1選自以下基團(tuán)之一：
6、、和。
7、本發(fā)明還提供了上述王漿酸衍生物的合成方法，包括如下步驟：
8、（1）先將王漿酸和亞油酸甘油三酯、離子液體進(jìn)行酯交換反應(yīng)，得到中間體；
9、（2）再將中間體和式（ⅱ）所示化合物進(jìn)行?；磻?yīng)，即得式（?。┧镜幕衔?。
10、合成路線如下：
11、
12、合成路線中，r1選自以下基團(tuán)之一：
13、、和。
14、優(yōu)選地，步驟（1）中所述離子液體為1-甲基-3-羥丙基咪唑鎓離子液體。
15、優(yōu)選地，所述亞油酸甘油三酯和離子液體的質(zhì)量比為1:0.05-0.15。
16、優(yōu)選地，所述王漿酸和亞油酸甘油三酯摩爾比為1:3-4。
17、優(yōu)選地，所述酯交換反應(yīng)的溫度為70-90℃，酯交換反應(yīng)的時(shí)間為7-9?h。
18、優(yōu)選地，酯交換反應(yīng)結(jié)束后需加水，并用乙酸乙酯萃取1-2次，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行水洗，干燥和濃縮。
19、優(yōu)選地，步驟（2）中所述?；磻?yīng)為在縮合劑、有機(jī)堿和溶劑環(huán)境下進(jìn)行。
20、更優(yōu)選地，所述?；磻?yīng)包括先將中間體與縮合劑、有機(jī)堿和溶劑于10-25℃下反應(yīng)0.5-1.5?h，再加入式（ⅱ）所示化合物，于20-35℃下反應(yīng)16-20?h。
21、優(yōu)選地，所述?；磻?yīng)結(jié)束后需加水淬滅，離心，甲醇重結(jié)晶和干燥。
22、優(yōu)選地，所述有機(jī)堿為n-羥基丁二酰亞胺、n,n-二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
23、更優(yōu)選地，所述有機(jī)堿為n-羥基丁二酰亞胺。
24、優(yōu)選地，所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲或n,n'-羰基二咪唑。
25、更優(yōu)選地，所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽。
26、優(yōu)選地，所述溶劑為甲醇、二氯甲烷或四氫呋喃。
27、更優(yōu)選地，所述溶劑為甲醇。
28、所述中間體、縮合劑、有機(jī)堿和式（ⅱ）所示化合物的摩爾比為1:1.1-1.5:1.2-2.0:0.9-1。
29、優(yōu)選地，步驟（1）和步驟（2）均采用tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，步驟（1）和步驟（2）中所述反應(yīng)均在氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行。
30、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括上述式（?。┧净衔?，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
31、本發(fā)明還提供了一種上述式（?。┧净衔铮蚱鋵?duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化的藥品中的應(yīng)用。
32、本發(fā)明還提供了一種上述式（ⅰ）所示化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備抗炎、抗敏止癢和增強(qiáng)皮膚免疫屏障的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
33、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品為藥品、化妝品或保健品。
34、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：
35、（1）本發(fā)明使用來(lái)源于蜂王漿的天然成分王漿酸作為起始原料，構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)新穎的王漿酸衍生物，這些王漿酸衍生物能夠通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞活性從而起到抗肺纖維化作用，其效果與吡非尼酮相當(dāng)，有望開(kāi)發(fā)成為抗肺纖維化候選藥物。
36、（2）本發(fā)明提供的王漿酸衍生物在抗炎、抗敏止癢方面也表現(xiàn)出優(yōu)異的功效，比已知的神經(jīng)酰胺np效果更好，可以用于制備保健品、化妝品和藥品。
37、（3）本發(fā)明提供的王漿酸衍生物，其合成路線簡(jiǎn)潔方便，避免了采用難以商業(yè)化獲取的原料，適合放大生產(chǎn)。
1.一種王漿酸衍生物，其特征在于，具有如式（?。┧镜幕衔铮蚱鋵?duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.一種如權(quán)利要求1所述的王漿酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1）中所述離子液體為1-甲基-3-羥丙基咪唑鎓離子液體，所述王漿酸和亞油酸甘油三酯摩爾比為1:3-4，所述亞油酸甘油三酯和離子液體的質(zhì)量比為1:0.05-0.15。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述酯交換反應(yīng)的溫度為70-90℃，酯交換反應(yīng)的時(shí)間為7-9?h，所述酯交換反應(yīng)結(jié)束后需加水，并用乙酸乙酯萃取1-2次，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行水洗，干燥和濃縮。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（2）中所述?；磻?yīng)為在縮合劑、有機(jī)堿和溶劑環(huán)境下進(jìn)行，所述酰基化反應(yīng)包括先將中間體與縮合劑、有機(jī)堿和溶劑于10-25℃下反應(yīng)0.5-1.5?h，再加入式（ⅱ）所示化合物，于20-35℃下反應(yīng)16-20?h，所述?；磻?yīng)結(jié)束后需加水淬滅，離心，甲醇重結(jié)晶和干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為n-羥基琥珀酰亞胺、n,n-二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲或n,n'-羰基二咪唑，所述溶劑為甲醇、二氯甲烷或四氫呋喃，所述中間體、縮合劑、有機(jī)堿和式（ⅱ）所示化合物的摩爾比為1:1.1-1.5:1.2-2.0:0.9-1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，步驟（1）和步驟（2）均采用tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，步驟（1）和步驟（2）中所述反應(yīng)均在氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行。
8.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的式（?。┧净衔铮蚱鋵?duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種如權(quán)利要求1所述的式（?。┧净衔?，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化的藥品中的應(yīng)用。
10.一種如權(quán)利要求1所述的式（?。┧净衔?，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備抗炎、抗敏止癢和增強(qiáng)皮膚免疫屏障的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品為藥品、化妝品或保健品。