本發(fā)明屬于蒽醌衍生物，尤其涉及一種9,10-蒽醌-(3-取代水楊醛)schiff堿二丁基錫配合物制備及抗腫瘤應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、蒽醌類抗腫瘤藥物是當(dāng)前臨床治療中廣泛應(yīng)用的化療藥物之一，這類藥物具有共同的母核結(jié)構(gòu)(9,10-蒽醌骨架結(jié)構(gòu))。蒽醌類抗腫瘤藥物通過干擾腫瘤細胞的代謝過程，抑制腫瘤細胞的增殖，從而達到治療腫瘤的目的。在臨床應(yīng)用中，蒽醌類抗腫瘤藥物被廣泛用于多種類型的腫瘤治療。近幾十年來，研究者們基于9,10-蒽醌為母核結(jié)構(gòu)，設(shè)計并合成了大量新的9,10-蒽醌衍生物，并發(fā)現(xiàn)9,10-蒽醌衍生物對多種癌細胞增殖具有較好的抑制作用。因此，設(shè)計合成具有優(yōu)異抗癌活性的新型9,10-蒽醌衍生物，成為了開發(fā)蒽醌類抗癌藥物的一個重要研究方向。

2、有機錫是一種獨特的金屬有機化合物，由sn原子與c原子直接結(jié)合形成。其生物活性顯著，因具有細胞毒性作用及強大的dna結(jié)合能力而備受關(guān)注。這類化合物能夠抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，使其在癌癥化學(xué)療法中展現(xiàn)出潛在的藥物治療價值。其生物活性的發(fā)揮受到多種參數(shù)影響，包括錫原子的數(shù)量、配體的性質(zhì)以及配位數(shù)量等。特別地，有機錫原子上連接的有機基團和參與配位的配體，對有機錫化合物的生物活性起著決定性作用。因此，選擇具有良好生物活性的有機配體與有機錫中的錫原子進行配位，成為了科研人員的研究重點。

3、經(jīng)查，涉及蒽醌衍生物或有機錫化合物抗癌藥物應(yīng)用的報道有：

4、中國專利申請“一種蒽醌母核結(jié)構(gòu)化合物及其制備方法和應(yīng)用”(專利申請?zhí)?024107003413，公開日2024.09.13)公開了一種蒽醌母核結(jié)構(gòu)化合物及其制備方法和應(yīng)用。該化合物為1,8-二芐氧基-9,10-蒽醌-n-(4-苯基乙醇)-3-甲酰胺，能有效抑制mcl-1的表達，體內(nèi)外均能顯著殺傷高表達mcl-1的肝癌細胞，且未觀察到其對心臟有明顯的毒性作用，為肝癌的治療提供了新的安全的用藥途徑。

5、中國專利申請“1,8-二羥基-3-琥珀酸單乙酯基-6-甲基蒽醌在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用”(專利申請?zhí)?024111138625，公開日2024.10.22)公開了1,8-二羥基-3-琥珀酸單乙酯基-6-甲基蒽醌在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。該化合物能抑制腫瘤增長，治療肝癌作用顯著，具有治療肝癌的作用，有利于生物體吸收，耐受量大，無明顯毒副作用，安全性好，用藥簡單方便，口服易吸收等特點。

6、中國專利申請“一種噻吩甲酰腙雙核二丁基錫配合物”(專利申請?zhí)?018115765292，公開日2019.02.12)公開了一種噻吩甲酰腙雙核二丁基錫配合物，的制備方法和在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

7、中國專利“一種多取代苯甲酸有機錫配合物及制備方法與應(yīng)用”(專利號2014103527986，公開日2014.12.03)公開了多取代苯甲酸有機錫配合物對人宮頸癌細胞(hela)具有較強的抑制活性，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。

8、文獻(eur.j.med.chem.2024,268:116222.)報道了一類新型氮雜蒽醌化合物，化合物能以劑量和時間依賴的方式抑制k562細胞的生長，引起細胞周期阻滯和凋亡。

9、文獻(eur.j.med.chem.2025,282:117100.)報道了一類新型蒽醌-青蒿素偶聯(lián)物，體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的腫瘤抑制能力。

10、研究者們在基于9,10-蒽醌骨架結(jié)構(gòu)修飾的同時，幾乎都熱衷于合成小分子有機物。然而，基于9,10-蒽醌骨架結(jié)構(gòu)為配體合成的有機錫配合物并能顯著提高蒽醌抗癌活性的物質(zhì)報道鮮有報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種9,10-蒽醌-(3-取代水楊醛)schiff堿二丁基錫配合物制備及抗腫瘤應(yīng)用。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、9,10-蒽醌-(3-取代水楊醛)schiff堿二丁基錫配合物，為以下結(jié)構(gòu)式(i)的化合物：

4、

5、其中，r為-h、-oh、-ch3、-c(ch3)3、-och3、-f、-cl、-br。

6、當(dāng)r為-h時，該配合物為a1，其晶體為三斜晶系，空間群p-1，α＝68.446(3)°，β＝85.290(3)°，γ＝85.264(3)°，z＝6，dc＝1.501mg·m-3，f(000)＝1752.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型；

7、當(dāng)r為-ch3時，該配合物為a3，其晶體為單斜晶系，空間群p21/c，α＝90(3)°，β＝94.540(2)°，γ＝90°，z＝4，dc＝1.502mg·m-3，f(000)＝1200.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型；

8、當(dāng)r為-c(ch3)3時，該配合物為a4，其晶體為正交晶系，空間群pbcn，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，z＝8，dc＝1.457mg·m-3，f(000)＝2592.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型；

9、當(dāng)r為-och3時，該配合物為a5，其晶體為三斜晶系，空間群p-1，α＝105.4590(10)°，β＝103.8170(10)°，γ＝97.4450(10)°，z＝2，dc＝1.523mg·m-3，f(000)＝616.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型；

10、當(dāng)r為-f時，該配合物為a6，其晶體為單斜晶系，空間群p21/c，α＝90°，β＝110.0830(10)°，γ＝90°，z＝4，dc＝1.540mg·m-3，f(000)＝1200.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型；

11、當(dāng)r為-cl時，該配合物為a7，其晶體為單斜晶系，空間群p21/c，α＝90°，β＝113.160(2)°，γ＝90°，z＝4，dc＝1.525mg·m-3，f(000)＝1232.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型；

12、當(dāng)r為-br時，該配合物為a8，其晶體為三斜晶系，空間群p-1，α＝76.1480(10)°，β＝79.2200(10)°，γ＝87.9860(10)°，z＝4，dc＝1.660mg·m-3，f(000)＝1304.0；分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型。

13、蒽醌二丁基錫配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

14、腫瘤為肺癌、肝癌、乳腺癌或口腔癌。

15、肺癌、肝癌、乳腺癌、口腔癌分別源自人肺癌細胞a549、人肝癌細胞hepg2、人乳腺癌細胞mda-mb-231、人口腔癌細胞cal-27。

16、上述蒽醌二丁基錫配合物的制備方法，以2-氨基-3-羥基蒽醌、3-取代水楊醛和二丁基氧化錫為原料，以無水甲醇為溶劑，在加熱回流的條件下反應(yīng)完成。

17、3-取代水楊醛為水楊醛、3-羥基水楊醛、3-甲基水楊醛、3-叔丁基水楊醛、3-甲氧基水楊醛、3-氟水楊醛、3-氯水楊醛、或3-溴水楊醛。

18、2-氨基-3-羥基蒽醌、3-取代水楊醛和二丁基氧化錫的摩爾比為1:1:1。

19、上述制備方法，在燒瓶中加入2-氨基-3-羥基蒽醌1mmol、3-取代水楊醛1mmol、二丁基氧化錫1mmol及溶劑無水甲醇30ml，在加熱回流的條件下反應(yīng)8h，冷卻，過濾，在室溫下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，即得。

20、通過對9,10-蒽醌骨架結(jié)構(gòu)化合物的深入研究，發(fā)明人設(shè)計并制備了一種9,10-蒽醌-(3-取代水楊醛)schiff堿二丁基錫配合物，為以下結(jié)構(gòu)式(i)的化合物：

21、

22、其中，r為-h、-oh、-ch3、-c(ch3)3、-och3、-f、-cl、-br。該化合物分子中錫原子為五配位的三角雙錐構(gòu)型。

23、據(jù)此，發(fā)明人還建立了相應(yīng)制備方法，即以2-氨基-3-羥基蒽醌、3-取代水楊醛和二丁基氧化錫為原料，以無水甲醇為溶劑，在加熱回流的條件下反應(yīng)完成。體外抗癌活性研究表明，本發(fā)明的9,10-蒽醌-(3-取代水楊醛)schiff堿二丁基錫配合物，對人肺癌細胞、人肝癌細胞、人乳腺癌細胞和人口腔癌具有良好的抑制活性，且體外抗癌活性顯著優(yōu)于經(jīng)典的金屬類抗癌藥物順鉑。因此，在人肺癌、人肝癌、人乳腺癌和人口腔癌的抗癌藥物的研發(fā)中具有潛在應(yīng)用價值。綜上，本發(fā)明的蒽醌二丁基錫配合物抗癌活性好、成本低、制備方法簡單，為開發(fā)新的抗癌藥物提供了新途徑。