本技術(shù)涉及器官芯片的，尤其是涉及一種基于水凝膠的器官芯片微流控制方法及裝置。

背景技術(shù)：

1、目前，器官芯片（organ-on-a-chip）是一種通過微流控技術(shù)模擬人體器官生理功能的體外研究平臺，在藥物開發(fā)、毒性測試和疾病建模中具有重要價值；傳統(tǒng)器官芯片多采用聚二甲基硅氧烷（pdms）等惰性材料構(gòu)建微流道，但pdms缺乏生物活性，難以支持細胞外基質(zhì)（ecm）的仿生功能；近年來，水凝膠因其與天然ecm相似的理化特性（如可調(diào)剛度、滲透性和生物相容性）成為器官芯片的核心材料。

2、現(xiàn)有技術(shù)中，利用聚n-異丙基丙烯酰胺（pnipam）的相變特性，通過外部溫控裝置調(diào)節(jié)流道截面積，從而控制流體剪切力。具體實施方案中，溫控裝置由離散的帕爾貼元件組成，通過加熱/冷卻循環(huán)改變流道寬度（25℃時流道截面積100μm2，37℃時縮小至70μm2）靈或采用固定流道設(shè)計，依賴外部泵驅(qū)動流體循環(huán)。

3、上述技術(shù)中，依賴單一刺激（如溫度）且參數(shù)固定，無法動態(tài)適應(yīng)病理生理變化（如炎癥引起的血管滲漏）；僅監(jiān)測流速或壓力等單一流體參數(shù)，忽略細胞代謝狀態(tài)（如氧分壓、乳酸濃度）的實時反饋；且無法模擬器官間動態(tài)代謝耦合，且不能夠動態(tài)模擬器官應(yīng)對各種刺激的變化，導(dǎo)致模擬效果不佳。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了提高模擬效果，本技術(shù)提供一種基于水凝膠的器官芯片微流控制方法及裝置。

2、第一方面，本技術(shù)提供的一種基于水凝膠的器官芯片微流控制方法及裝置，采用如下的技術(shù)方案：

3、一種基于水凝膠的器官芯片微流控制方法，包括以下步驟：

4、多模態(tài)刺激協(xié)同調(diào)控：對水凝膠微流道施加至少兩種外部刺激信號，所述刺激信號選自溫度、光、酶濃度或ph變化，通過改變水凝膠的物理特性動態(tài)調(diào)節(jié)流道滲透率、剪切力或溶質(zhì)擴散速率；

5、多參數(shù)融合反饋：同步檢測流道內(nèi)的流體動力學(xué)參數(shù)與細胞生理參數(shù)，生成多維微環(huán)境狀態(tài)數(shù)據(jù)；

6、閉環(huán)控制：基于所述多維微環(huán)境狀態(tài)數(shù)據(jù)，通過動態(tài)算法調(diào)整刺激信號的強度、時序或空間分布，實現(xiàn)跨器官芯片的代謝與流體力學(xué)協(xié)同調(diào)控。

7、傳統(tǒng)方法僅依賴單一刺激（如溫度），調(diào)控維度有限，無法模擬復(fù)雜生理場景；現(xiàn)有技術(shù)通常僅監(jiān)測流速或壓力，忽略細胞代謝狀態(tài)反饋；器官芯片獨立運行（如emulate肝芯片），缺乏跨器官協(xié)同邏輯，導(dǎo)致藥代動力學(xué)模擬失真。

8、通過采用上述技術(shù)方案，對肝芯片施加溫度（25℃→37℃）和光刺激（405nm激光，50mw/cm2），觸發(fā)pnipam水凝膠收縮（截面積縮小30%）和gelma局部滲透率提升（孔徑擴大至50nm）；對腎芯片施加酶（mmp-9，0.5μg/ml）和ph刺激（ph6.0），通過酶解作用擴大流道滲透率至5×10-12m2；微電阻抗譜傳感器（1khz-100khz）測量流速分布（精度±0.1mm/s）；熒光探針（羅丹明b標記）檢測乳酸濃度（分辨率±0.1mm）；跨內(nèi)皮電阻（teer）傳感器評估屏障完整性（頻率1mhz）；動態(tài)算法分析流速-代謝關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，調(diào)整光刺激強度至15mw/cm2，并降低酶注入速率至0.3μg/ml。多刺激協(xié)同使剪切力控制誤差降低，滲透率調(diào)節(jié)范圍擴大；通過多維數(shù)據(jù)融合，模擬肝竇區(qū)（剪切力1-5dyn/cm2）與中央靜脈區(qū)（0.1-1dyn/cm2）的差異化流體環(huán)境；跨器官代謝同步：肝-腎藥物代謝半衰期模擬誤差從±30%降至±5%，顯著提升藥物毒性測試準確性；通過多外部刺激模擬，以及模擬器官間動態(tài)代謝耦合，且不能夠動態(tài)模擬器官應(yīng)對各種刺激的變化，提高模擬效果，更加貼合于實際。

9、提高應(yīng)用場景適用性：藥物肝毒性測試：通過動態(tài)調(diào)節(jié)肝芯片剪切力（1-8dyn/cm2）與腎芯片濾過率（滲透率1×10-14→5×10-12m2），精準模擬藥物代謝與排泄過程；炎癥模型構(gòu)建：通過酶+ph刺激協(xié)同降解水凝膠，模擬血管滲漏速率非線性變化（如滲透率3倍提升耗時從20分鐘縮短至10分鐘）。

10、可選地，在多模態(tài)刺激協(xié)同調(diào)控步驟中，所述溫度刺激的施加采用階梯式升溫。

11、通過采用上述技術(shù)方案，現(xiàn)有技術(shù)采用線性升溫（1℃/min），導(dǎo)致溫度過沖（±5%誤差）和水凝膠結(jié)構(gòu)熱應(yīng)力損傷；溫度控制精度提升：階梯升溫（初始1℃/min→后續(xù)0.2℃/min）使截面積控制誤差降低；減少熱應(yīng)力導(dǎo)致的pnipam水凝膠疲勞，循環(huán)次數(shù)提高階梯性升溫，能夠降低細胞熱損傷。

12、可選地，在閉環(huán)控制步驟中所述動態(tài)算法采用分層控制架構(gòu)，底層pid控制器調(diào)節(jié)溫度/光刺激強度，頂層強化學(xué)習(xí)模型周期優(yōu)化一次酶/ph刺激策略；所述強化學(xué)習(xí)模型采用遷移學(xué)習(xí)初始化，預(yù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包含若干器官芯片的歷史實驗數(shù)據(jù)。

13、通過采用上述技術(shù)方案，傳統(tǒng)方法采用單一pid或強化學(xué)習(xí)，無法平衡實時響應(yīng)與長期優(yōu)化；新器官芯片需從頭訓(xùn)練（耗時>100小時），數(shù)據(jù)需求量大；控制效率提升：pid快速響應(yīng)剪切力波動（調(diào)節(jié)時間<1秒），強化學(xué)習(xí)優(yōu)化跨器官代謝耦合（半衰期誤差±2%）；遷移學(xué)習(xí)使新器官芯片訓(xùn)練迭代次數(shù)減少。

14、可選地，所述跨器官協(xié)同調(diào)控中，上層芯片與下層芯片的刺激信號施加存在相位延遲，上層芯片溫度刺激提前第一相位延遲時間秒觸發(fā)，下層芯片光刺激提前第二相位延遲時間秒觸發(fā)。

15、通過采用上述技術(shù)方案，將肝芯片（上層）與腎芯片（下層）通過微流道串聯(lián)，物理間距為10mm；刺激時序設(shè)定：當肝芯片施加溫度刺激（如從25℃升至37℃）時，系統(tǒng)設(shè)定第一相位延遲時間5秒，即肝芯片溫度刺激提前5秒觸發(fā)；腎芯片光刺激（如405nm激光照射）則設(shè)定第二相位延遲時間3秒，即腎芯片光刺激在肝刺激觸發(fā)后延遲3秒啟動。

16、動態(tài)調(diào)控邏輯：在藥物代謝實驗中，肝芯片代謝產(chǎn)物（如藥物中間體）通過流道傳輸至腎芯片，延遲時間5秒和3秒，確保代謝物在肝處理完成后，腎芯片已通過光刺激調(diào)節(jié)滲透率，以匹配濾過需求；通過延遲觸發(fā)腎芯片光刺激，模擬真實肝-腎代謝的時間差（生理延遲約3-5秒），使藥物代謝半衰期模擬誤差從傳統(tǒng)固定延遲的±30%降至±10%；若腎芯片過早啟動高滲透率濾過（未延遲），可能導(dǎo)致未完全代謝的毒性物質(zhì)積累，延遲機制將細胞存活率從70%提升至85%，通過設(shè)置延遲，更加貼合于實際，提高模擬的真實性，提高模擬效果。

17、可選地，所述第一相位延遲時間，根據(jù)水凝膠疲勞度系數(shù)α與代謝物濃度變化率β動態(tài)調(diào)整，計算模型如下為：

18、；其中，為上層芯片和下層芯片之間的物理傳輸距離；表示藥物或者代謝物在芯片內(nèi)的平均擴散速率，表示上層芯片與下層芯片之間的藥物濃度梯度，為參考濃度，為時間常數(shù)；為水凝膠形變循環(huán)次數(shù)，疲勞度系數(shù)，β為代謝物濃度變化率，通過熒光探針實時檢測；為藥物濃度反饋增益系數(shù)，；所述第二相位延遲時間的計算模型如下：

19、，其中為設(shè)定值。

20、通過采用上述技術(shù)方案，現(xiàn)有器官芯片采用固定延遲（如肝-腎延遲5秒），無法適應(yīng)病理狀態(tài)變化；本方案代謝同步優(yōu)化，肝-腎延遲時間根據(jù)代謝負荷動態(tài)調(diào)整（如高β時縮短至3秒），代謝物清除效率提升；材料保護機制：當水凝膠疲勞（）時，延遲時間延長20%，減少高頻刺激導(dǎo)致的材料形變，減少結(jié)構(gòu)損傷；可用于腎芯片模擬，當腎芯片濾過率下降（梯度升高），自動延長肝芯片延遲至8秒，模擬代償性肝代謝增強，加速毒性代謝物清除，細胞存活率提升。

21、可選地，其中動態(tài)取值，計算模型如下：

22、。

23、通過采用上述技術(shù)方案，在高代謝速率下（如急性毒性測試），縮短腎芯片延遲至4.64秒，代謝物清除速率提升40%；結(jié)構(gòu)保護機制：當，自動降低，延長光刺激間隔，防止水凝膠疲勞斷裂。

24、可選地，所述第一相位延遲時間和第二相位延遲時間的調(diào)控結(jié)果輸入器官數(shù)字孿生模型，基于有限元法求解多孔介質(zhì)流動方程與溶質(zhì)擴散方程，實時預(yù)測延遲調(diào)整后的代謝軌跡，若預(yù)測誤差大于設(shè)定誤差則觸發(fā)控制參數(shù)重置。

25、通過采用上述技術(shù)方案，將代謝軌跡預(yù)測偏差從離線模型的±20%壓縮至±8%，避免因模型失配導(dǎo)致的控制失效；快速恢復(fù)能力：參數(shù)重置使系統(tǒng)在30秒內(nèi)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，實驗中斷時間減少。

26、可選地，所述數(shù)字孿生模型集成微流道形變預(yù)測模塊，基于水凝膠的粘彈性本構(gòu)方程實時計算流道幾何變化，若預(yù)測形變超過安全閾值，則觸發(fā)降低全局刺激強度。

27、通過采用上述技術(shù)方案，基于kelvin-voigt模型（彈性模量e=5kpa，黏性系數(shù)），預(yù)測流道截面積形變；安全閾值判斷：若預(yù)測形變>35%，觸發(fā)全局刺激強度降低；將溫度刺激從37℃降至34℃，光強從50mw/cm2降至25mw/cm2；將代謝軌跡預(yù)測偏差從離線模型的±20%壓縮至±8%，避免因模型失配導(dǎo)致的控制失效；參數(shù)重置使系統(tǒng)在30秒內(nèi)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，實驗中斷時間減少。

28、形變風險預(yù)警：提前5分鐘預(yù)測塌陷風險（如截面積縮小至臨界值），干預(yù)后流道恢復(fù)率從40%提升至90%；跨器官保護：全局刺激降低避免連鎖性器官損傷（如腎芯片因流道阻塞導(dǎo)致的細胞壞死率從25%降至5%）。

29、可選地，所述數(shù)字孿生模型的粘彈性本構(gòu)方程中，引入疲勞度-代謝耦合修正因子，計算模型如下：

30、；

31、其中，為代謝速率基準值，為疲勞度系數(shù)，為實時代謝物濃度變化率。

32、通過采用上述技術(shù)方案，通過修正因子的引入，對彈性模量進行調(diào)整，使得在高負荷實驗中，形變預(yù)測精度提升；壽命顯著延長：通過γ因子動態(tài)補償，芯片在2000次循環(huán)后仍保持90%性能，并延長使用壽命。

33、第二方面，本技術(shù)提供的一種裝置，采用如下的技術(shù)方案：

34、一種裝置，包括以下模塊：

35、多模態(tài)刺激協(xié)同調(diào)控模塊：用于施加外部刺激，通過改變水凝膠的物理特性動態(tài)調(diào)節(jié)流道滲透率、剪切力或溶質(zhì)擴散速率；

36、多參數(shù)融合反饋模塊：輸入端與多模態(tài)刺激協(xié)同調(diào)控模塊的輸出端連接，用于同步檢測流道內(nèi)的流體動力學(xué)參數(shù)與細胞生理參數(shù)，生成多維微環(huán)境狀態(tài)數(shù)據(jù)；

37、閉環(huán)控制模塊：輸入端與多參數(shù)融合反饋模塊的輸出端連接，用于根據(jù)多維微環(huán)境狀態(tài)數(shù)據(jù)，通過動態(tài)算法調(diào)整刺激信號的強度、時序或空間分布，實現(xiàn)跨器官芯片的代謝與流體力學(xué)協(xié)同調(diào)控。

38、通過采用上述技術(shù)方案，。

39、綜上所述，本技術(shù)包括以下至少一種有益技術(shù)效果：

40、1.通過多外部刺激模擬，以及模擬器官間動態(tài)代謝耦合，且不能夠動態(tài)模擬器官應(yīng)對各種刺激的變化，提高模擬效果，更加貼合于實際；

41、2.通過設(shè)置延遲，更加貼合于實際，提高模擬的真實性，提高模擬效果。